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“鐵死亡”可作為乳腺癌治療新靶點
發布日期:2023-10-16 作者:昭遠制藥
導讀：腫瘤內部異質性（ITH）深刻影響了治療反應和臨床結果。然而，基于基因組測序或病理切片的廣泛用于評估ITH的方法依賴于有限的組織樣本，可能由于潛在的采樣偏差導致不準確。
2023年10月6日，復旦大學江一舟、顧雅佳、邵志敏及王鶴共同在《Science Advances》發表題為“Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets”的研究論文，該研究利用一個新建立的多中心乳腺癌放射多組學數據集（n = 1474），該數據集包括從動態增強磁共振圖像中提取的放射組學特征，制定了一種非侵入性放射組學方法來有效研究ITH。
圖像ITH（IITH）與基因組和病理ITH相關，獨立預測了乳腺癌的不良預后。通過多組學分析，作者確定了高IITH腫瘤中激活的致癌途徑和代謝失調。綜合代謝組學和轉錄組學分析突顯了高IITH腫瘤的易感性和潛在的治療靶點，強調了放射組學在捕捉ITH方面的優越性。此外，該研究提供了關于ITH的生物學基礎的見解，并提出了對具有高IITH的乳腺癌的治療靶點。
研究背景
乳腺癌是世界上最常見的癌癥，已成為婦女健康的一大問題。近二十年來，乳腺癌的腫瘤間異質性得到了廣泛的認識，基于分子亞型的精準治療提高了治療效果，延長了患者生存期。然而，已有大量證據表明，治療失敗和疾病復發源于腫瘤內異質性(ITH)。
ITH在多種類型的癌癥中普遍存在。由于ITH的復雜性和多因素性，據報道，多尺度評估可以徹底表征ITH，包括遺傳ITH (GITH)，組織學ITH和表型ITH。GITH是最著名的方面，指的是在相同的腫瘤塊內存在不同的癌癥亞克隆。乳腺癌中ITH的鑒定依賴于多區域活檢，然后進行全基因組測序，或者從單區域活檢的基因組測序中推斷。多區域測序提供了比單樣本測序更準確和詳細的ITH信息。然而，難以獲得足夠的高質量樣本，制約了其臨床實用性。組織學ITH是指腫瘤細胞形態的變異性，通過整個組織病理切片的核大小和染色強度來評估。然而，不可避免的是，在病理切片上評估ITH仍然存在潛在的抽樣偏差，因為它只能反映整個腫瘤的單個切片上的細胞異質性。因此，開發一種非侵入性和全局的ITH識別方法至關重要。
放射組學可用于提取描繪灰度分布和紋理變化模式的高通量定量成像特征。一些放射學特征與影像文本異質性和癌癥預后相關。放射組學的優勢在于能夠從完整的腫瘤區域無創地表征ITH。此外，放射基因組學分析將介觀放射組學特征與微觀分子特征(如體細胞突變景觀和基因表達譜)聯系起來，這為模糊的放射組學特征提供了生物學解釋。最近的研究報道了放射學特征對預后相關基因組亞克隆的預測能力;然而，對成像ITH (IITH)及其生物學基礎的深入了解仍不清楚。
研究過程
ITH是治療抵抗和不良臨床結局的重要因素。在此，研究人員建立了一種無創性的DCE-MRI影像組學方法來評估ITH，研究人員將其命名為IITH。此外，研究人員證明了IITH的預后能力及其與眾所周知的GITH和MITH的相關性。值得注意的是，研究人員系統地揭示了鐵死亡的生物學基礎，并確定了鐵死亡可作為預后不良的高IITH乳腺癌患者的治療靶點。
在本研究中，研究人員基于每個PyRadiomic特征的明確定義確定了與腫瘤異質性相關的影像組學特征。第一步，研究人員建立了一組異質性相關的影像組學特征。在整理完整組異質性相關特征后，研究人員選擇樣本間變異性高的特征，將樣本分為高異質性組和低異質性組。高IITH患者的無復發生存率和總生存率均明顯較差。DUKE DCE-MRI數據集與既往研究的一致性和外部驗證支持影像異質性在反映腫瘤預后方面的效用。在未來的研究中，可以結合經驗紋理特征和生境特征來獲得更全面的ITH展望。
為了證明IITH的通用性，拓寬其應用范圍，研究人員進行了多尺度的ITH驗證，建立了IITH、GITH、MITH之間的聯系。綜合分析表明，IITH升高的樣本也表現出更高的基因組異質性和形態異質性。除了GITH外，研究人員還發現高IITH腫瘤中TMB和新抗原負荷增加，這表明異質腫瘤在影像學上表現出基因組不穩定性，產生更多的體細胞突變和突變衍生的腫瘤抗原。
接下來，研究人員試圖探索IITH形成的生物學意義。放射基因組學分析揭示了在高IITH樣本中富集而在低IITH樣本中未富集的具有活性腫瘤生長特征的分子通路。經典的癌癥標志通路，包括RAS, MAPK, PI3K-AKT-mTOR和Hippo，在高IITH腫瘤中表達上調。不難推測，強化模式不均勻的腫瘤比均勻的腫瘤表現出更多的惡性生物學行為，從而導致更差的預后。此外，轉錄組和代謝組學分析表明，高IITH的腫瘤存在代謝激活，尤其是脂質和氨基酸代謝，這至少部分是因為這些活躍的腫瘤促進了能量代謝過程，以滿足其對營養的需求。
通過整合的多組學分析，研究人員發現在具有高影像學異質性的腫瘤中顯著激活的鐵死亡。本研究首次表明，鐵死亡可以通過影像異質性被影像組學標簽捕獲。在本研究中，研究人員假設具有高度異質性的腫瘤上調了許多代謝途徑，因此更容易發生鐵死亡。研究人員認為ROS是ITH和鐵死亡之間的關鍵交聯。在本研究中，研究人員發現硫氧還蛋白通路是高IITH腫瘤逃避鐵死亡的關鍵機制?？傊?，鐵死亡抑制劑等靶向硫氧還蛋白的鐵死亡誘導劑有望成為預后不良的高IITH乳腺癌患者的未來治療選擇。
鐵死亡是高IITH腫瘤生物學標志和潛在治療靶點
研究人員研究了在轉錄組學分析中發現的最顯著的分子過程。在高IITH腫瘤的富集通路中，鐵死亡居首位。因此，研究人員在發現隊列和TCGA驗證隊列中使用單樣本GSEA生成了鐵死亡通路評分，并證實鐵死亡在高IITH腫瘤中顯著上調。鐵死亡的關鍵因素，如ROS、鐵代謝和脂質合成代謝，在高IITH腫瘤中廣泛富集。
研究結論
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0837#con12
2023年10月6日，復旦大學江一舟、顧雅佳、邵志敏及王鶴共同在《Science Advances》發表題為“Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets”的研究論文，該研究利用一個新建立的多中心乳腺癌放射多組學數據集（n = 1474），該數據集包括從動態增強磁共振圖像中提取的放射組學特征，制定了一種非侵入性放射組學方法來有效研究ITH。
圖像ITH（IITH）與基因組和病理ITH相關，獨立預測了乳腺癌的不良預后。通過多組學分析，作者確定了高IITH腫瘤中激活的致癌途徑和代謝失調。綜合代謝組學和轉錄組學分析突顯了高IITH腫瘤的易感性和潛在的治療靶點，強調了放射組學在捕捉ITH方面的優越性。此外，該研究提供了關于ITH的生物學基礎的見解，并提出了對具有高IITH的乳腺癌的治療靶點。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0837#con12
研究背景
乳腺癌是世界上最常見的癌癥，已成為婦女健康的一大問題。近二十年來，乳腺癌的腫瘤間異質性得到了廣泛的認識，基于分子亞型的精準治療提高了治療效果，延長了患者生存期。然而，已有大量證據表明，治療失敗和疾病復發源于腫瘤內異質性(ITH)。
ITH在多種類型的癌癥中普遍存在。由于ITH的復雜性和多因素性，據報道，多尺度評估可以徹底表征ITH，包括遺傳ITH (GITH)，組織學ITH和表型ITH。GITH是最著名的方面，指的是在相同的腫瘤塊內存在不同的癌癥亞克隆。乳腺癌中ITH的鑒定依賴于多區域活檢，然后進行全基因組測序，或者從單區域活檢的基因組測序中推斷。多區域測序提供了比單樣本測序更準確和詳細的ITH信息。然而，難以獲得足夠的高質量樣本，制約了其臨床實用性。組織學ITH是指腫瘤細胞形態的變異性，通過整個組織病理切片的核大小和染色強度來評估。然而，不可避免的是，在病理切片上評估ITH仍然存在潛在的抽樣偏差，因為它只能反映整個腫瘤的單個切片上的細胞異質性。因此，開發一種非侵入性和全局的ITH識別方法至關重要。
放射組學可用于提取描繪灰度分布和紋理變化模式的高通量定量成像特征。一些放射學特征與影像文本異質性和癌癥預后相關。放射組學的優勢在于能夠從完整的腫瘤區域無創地表征ITH。此外，放射基因組學分析將介觀放射組學特征與微觀分子特征(如體細胞突變景觀和基因表達譜)聯系起來，這為模糊的放射組學特征提供了生物學解釋。最近的研究報道了放射學特征對預后相關基因組亞克隆的預測能力;然而，對成像ITH (IITH)及其生物學基礎的深入了解仍不清楚。
研究過程
ITH是治療抵抗和不良臨床結局的重要因素。在此，研究人員建立了一種無創性的DCE-MRI影像組學方法來評估ITH，研究人員將其命名為IITH。此外，研究人員證明了IITH的預后能力及其與眾所周知的GITH和MITH的相關性。值得注意的是，研究人員系統地揭示了鐵死亡的生物學基礎，并確定了鐵死亡可作為預后不良的高IITH乳腺癌患者的治療靶點。
在本研究中，研究人員基于每個PyRadiomic特征的明確定義確定了與腫瘤異質性相關的影像組學特征。第一步，研究人員建立了一組異質性相關的影像組學特征。在整理完整組異質性相關特征后，研究人員選擇樣本間變異性高的特征，將樣本分為高異質性組和低異質性組。高IITH患者的無復發生存率和總生存率均明顯較差。DUKE DCE-MRI數據集與既往研究的一致性和外部驗證支持影像異質性在反映腫瘤預后方面的效用。在未來的研究中，可以結合經驗紋理特征和生境特征來獲得更全面的ITH展望。
為了證明IITH的通用性，拓寬其應用范圍，研究人員進行了多尺度的ITH驗證，建立了IITH、GITH、MITH之間的聯系。綜合分析表明，IITH升高的樣本也表現出更高的基因組異質性和形態異質性。除了GITH外，研究人員還發現高IITH腫瘤中TMB和新抗原負荷增加，這表明異質腫瘤在影像學上表現出基因組不穩定性，產生更多的體細胞突變和突變衍生的腫瘤抗原。
接下來，研究人員試圖探索IITH形成的生物學意義。放射基因組學分析揭示了在高IITH樣本中富集而在低IITH樣本中未富集的具有活性腫瘤生長特征的分子通路。經典的癌癥標志通路，包括RAS, MAPK, PI3K-AKT-mTOR和Hippo，在高IITH腫瘤中表達上調。不難推測，強化模式不均勻的腫瘤比均勻的腫瘤表現出更多的惡性生物學行為，從而導致更差的預后。此外，轉錄組和代謝組學分析表明，高IITH的腫瘤存在代謝激活，尤其是脂質和氨基酸代謝，這至少部分是因為這些活躍的腫瘤促進了能量代謝過程，以滿足其對營養的需求。
通過整合的多組學分析，研究人員發現在具有高影像學異質性的腫瘤中顯著激活的鐵死亡。本研究首次表明，鐵死亡可以通過影像異質性被影像組學標簽捕獲。在本研究中，研究人員假設具有高度異質性的腫瘤上調了許多代謝途徑，因此更容易發生鐵死亡。研究人員認為ROS是ITH和鐵死亡之間的關鍵交聯。在本研究中，研究人員發現硫氧還蛋白通路是高IITH腫瘤逃避鐵死亡的關鍵機制?？傊?，鐵死亡抑制劑等靶向硫氧還蛋白的鐵死亡誘導劑有望成為預后不良的高IITH乳腺癌患者的未來治療選擇。
鐵死亡是高IITH腫瘤生物學標志和潛在治療靶點
研究人員研究了在轉錄組學分析中發現的最顯著的分子過程。在高IITH腫瘤的富集通路中，鐵死亡居首位。因此，研究人員在發現隊列和TCGA驗證隊列中使用單樣本GSEA生成了鐵死亡通路評分，并證實鐵死亡在高IITH腫瘤中顯著上調。鐵死亡的關鍵因素，如ROS、鐵代謝和脂質合成代謝，在高IITH腫瘤中廣泛富集。
鐵死亡是高影像學異質性患者的治療弱點
研究結論
綜上所述，在這項多中心影像多組學隊列研究中，研究人員通過DCE-MRI影像組學特征確定了不同的ITH表型及其預后價值。此外，研究人員利用基因組學、轉錄組學、代謝組學和數字病理數據，從介觀到微觀尺度全面驗證了該異質性評估方法，揭示了高IITH腫瘤的生物學行為。值得注意的是，研究人員報告鐵死亡是高IITH乳腺癌的一個易感因素，并且是精準腫瘤學時代的一個有前景的靶點。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0837#con12
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
本文為轉化醫學網原創，作者：Jerry
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